Tweelingonderzoek als antwoord op de vraag: ‘Is eetgestoord gedrag erfelijk aangelegd?’

Rita Op ’t Landt-Slof, senior onderzoeker bij GGZ Rivierduinen Eetstoornissen Ursula, deed er onderzoek naar.
WEET magazine editie 11 – Juni 2018

Tweelingen, een mooie speling van de natuur. Gemiddeld worden er in Nederland 18 á 19 tweelingen geboren op iedere 1000 bevallingen. Zo werden er in 2016 in Nederland 2.534 tweelingen geboren (bron CBS). Tweelingen kunnen één- of twee-eiig zijn. Bij een eeneiige tweeling is één eicel bevrucht door de zaadcel. Die cel splitst zich in twee delen en elk deel ontwikkelt zich tot een baby. De eeneiige tweeling is daardoor altijd van hetzelfde geslacht en heeft ook dezelfde genen. Als er niet één maar twee eitjes rijpen, tegelijkertijd vrijkomen en allebei worden bevrucht, krijg je een twee-eiige tweeling. Deze tweelingen kunnen verschillen van geslacht en er totaal anders uitzien. Net als gewone broertjes en zusjes hebben deze tweelingen gedeeltelijk (50 procent) dezelfde genen.  

In tweelingonderzoek worden overeenkomsten en verschillen tussen eeneiige en twee-eiige tweelingen vaak met elkaar vergeleken. Zo kan namelijk worden bepaald in welke mate verschillen tussen mensen toegeschreven kunnen worden aan erfelijke aanleg of aan omgevingsinvloeden (bijvoorbeeld opvoeding). Als ééneiige tweelingparen meer op elkaar lijken dan twee-eiige tweelingparen in bepaald gedrag of een bepaalde stoornis, is er sprake van erfelijke aanleg. Meestal zijn beide factoren van belang en gaat het erom hoe groot de bijdrage van de erfelijke factoren en die van de omgevingsfactoren is.  

Familiestudies hebben laten zien dat eetstoornissen vaker binnen bepaalde families voorkomen. Iets wat ook in de klinische praktijk al was opgevallen. Bij vrouwelijke gezinsleden van patiënten met anorexia nervosa of boulimia nervosa kwam anorexia nervosa ruim elf keer zo vaak en boulimia nervosa ruim drie keer zo vaak voor in vergelijking met vrouwelijke gezins-leden van een gezonde controlegroep ⁽¹⁾. Maar met zo’n familiestudie kan niet worden aangetoond of er ook sprake is van een erfelijke aanleg voor eetstoornissen. Daarvoor biedt tweelingonderzoek een uitkomst.  

In samenwerking met het Nederlands Tweelingen Register heb ik gekeken naar de erfelijke aanleg van eetgestoord gedrag en de BMI ⁽²⁾. Om dit te onderzoeken werden gegevens van een grote groep adolescente tweelingen (474 eeneiige en 310 twee-eiige tweelingparen) en hun broers en zussen (69 broers, 115 zussen) gebruikt. Eetgestoord gedrag werd gemeten met vier vragen: Ben je ooit op dieet gegaan om af te vallen of niet aan te komen? Hoe bang ben je om in gewicht aan te komen of dik te worden? Welke rol spelen figuur en/of gewicht in hoe je over jezelf denkt? Heb je ooit eetbuien gehad? De score op deze vier vragen werd bij elkaar opgeteld om de mate van eetgestoord gedrag te bepalen. Bij vrouwen bleek 65 procent van de verschillen in eetgestoord gedrag verklaard te worden door erfelijke factoren, bij mannen was dit 38 procent. De erfelijkheid van BMI was hoog bij zowel vrouwen (80 procent) als mannen (76 procent).  

Erfelijke factoren 
Onze bevindingen komen overeen met resultaten van andere tweelingstudies, die lieten zien dat eetstoornissen en verschillende eetstoorniskenmerken voor een aanzienlijk deel erfelijk bepaald zijn. Gemiddeld werden de volgende erfelijkheidsschattingen gevonden in vrouwelijke tweelingen: 56 procent voor anorexia nervosa; 60 procent voor boulimia nervosa en 52 procent voor eetbuistoornis. In een Finse tweelingstudie, bij mannen en vrouwen, werd lichaamsontevredenheid voor 59 procent en najagen van dunheid voor 51 procent verklaard door erfelijke factoren ^(3-7). 

Erfelijke factoren lijken dus een rol te spelen bij het ontstaan van eetstoornissen. De volgende stap is het zoeken naar genen die betrokken zijn bij eetstoornissen. Er zijn al vele studies uitgevoerd in deze zoektocht. De meeste van deze studies, hebben een aantal genen gekozen op basis van hun functie (een gen is bijvoorbeeld betrokken bij gewichtsregulatie of angst), zogenaamde ‘kandidaatgenen’. Vervolgens wordt zo’n kandidaatgen vergeleken tussen een groep mensen met een eetstoornis en een groep mensen zonder eetstoornis.

Als een bepaalde variant van het kandidaatgen vaker voorkomt bij de mensen met een eetstoornis ten opzichte van de mensen zonder eetstoornis, dan is er sprake van associatie. Het grote probleem van deze kandidaatgen methode is dat we eigenlijk helemaal niet zo goed kunnen voorspellen welke genen betrokken zijn bij eetstoornissen. Ieder mens heeft zo’n 30.000 genen, en het is dus lastig om uit dit grote aantal de juiste genen te kiezen. Zeker omdat voor een heleboel genen de functie nog helemaal niet bekend is. De kandidaatgen studies binnen eetstoornissen hebben dan ook vooral veel tegenstrijdige resultaten opgeleverd en geen overtuigend bewijs.  

Grote steekproef 
Om dit probleem op te lossen, worden de laatste jaren associatie-studies gedaan waar naar alle genen wordt gekeken in plaats van een kleine selectie van genen, de zogenaamde genoomwijde associatie studies. In zo’n studie worden miljoenen varianten vergeleken tussen mensen met en mensen zonder een eetstoornis. Dat lukt alleen met een heel grote steekproef. Door met verschillende landen samen te werken kan deze grote steekproef worden verzameld.

In het grootste samenwerkingsverband tot nu toe, bestaande uit 3.495 mensen met anorexia nervosa en 10.982 mensen zonder eetstoornis is onlangs de eerste genoomwijde associatie gevonden voor een variant op chromosoom 12 ⁽⁸⁾. De precieze rol van deze variant bij anorexia nervosa wordt nog verder onderzocht. Daarnaast gaat de werving van nieuwe deelnemers ook onverminderd door, want hoe groter de steekproef, hoe groter de kans op associaties. Ter vergelijking, het internationale samenwerkingsverband voor schizofrenie heeft inmiddels een steekproef van bijna 61 duizend aangedane mensen. Ze hebben in genoomwijde associatie studies tot nu toe al 155 varianten gevonden die betrokken zijn bij schizofrenie ⁽⁹⁾.  

Omgevingsfactoren 
De zoektocht naar genen is in volle gang, maar hoe zit het eigenlijk met de omgevingsfactoren die betrokken zijn bij eetstoornissen? Ook daarbij kan tweelingonderzoek een unieke bijdrage leveren. Zoals hierboven beschreven zijn eeneiige tweelingen genetisch gezien identiek en lijken ze heel erg op elkaar. Maar dit is niet altijd het geval, zo kan een van de twee een bepaalde stoornis ontwikkelen en de ander niet. Bij deze zogenaamde ‘discordante’ tweelingparen moeten omgevingsfactoren wel een rol spelen. Dus als je gaat onderzoeken in welke factoren deze discordante tweelingen van elkaar verschillen, kan achterhaald worden wat de rol van de omgeving is bij de stoornis.

Dit principe kan ook andersom worden gebruikt, door te kijken naar blootstelling aan bepaalde risicofactoren bij tweelingparen. Als een van de tweeling meer is blootgesteld aan het risico dan de ander, verwacht je dat die ene ook vaker een stoornis ontwikkelt. De paar studies naar discordante tweelingen bij eetstoornissen laten zien dat het meemaken van traumatische ervaringen, vroege gezinssituaties (bescherming en verwachtingen van ouders), en het hebben van depressieve- en angststoornissen samenhangen met de ontwikkeling van eetstoornissen. Bij tweelingparen discordant voor alcoholgebruik voor hun 15e jaar, kwamen eetbuien en compensatoir gedrag ruim drie keer zo vaak voor bij de tweelingen die voor hun 15e jaar alcohol hadden gebruikt. ^(10-13)

Hoe ontstaan eetstoornissen? Dat is nog steeds een vraag waar we grotendeels het antwoord niet op weten. Tweelingen bieden ons een unieke kans om een deel van deze puzzel op te lossen.

Literatuur:

• 1. Strober M, Freeman R, Lampert C, Diamond J, Kaye W. Controlled family study of anorexia nervosa and bulimia nervosa: evidence of shared liability and transmission of partial syndromes. Am J Psychiatry. 2000;157(3):393-401. 
• 2. Slof-Op ‘t Landt MCT, Bartels M, van Furth EF, Van Beijsterveldt CE, Meulenbelt I, Slagboom PE, et al. Genetic influences on disordered eating behaviour are largely independent of body mass index. Acta Psychiatr Scand. 2008;117(5):348-56. 
• 3. Bulik CM, Thornton LM, Root TL, Pisetsky EM, Lichtenstein P, Pedersen NL. Understanding the relation between anorexia nervosa and bulimia nervosa in a Swedish national twin sample. Biol Psychiatry. 2010;67(1):71-7. 
• 4. Javaras KN, Laird NM, Reichborn-Kjennerud T, Bulik CM, Pope HG, Jr., Hudson JI. Familiality and heritability of binge eating disorder: results of a case-control family study and a twin study. Int J Eat Disord. 2008;41(2):174-9. 
• 5. Keski-Rahkonen A, Bulik CM, Neale BM, Rose RJ, Rissanen A, Kaprio J. Body dissatisfaction and drive for thinness in young adult twins. Int J Eat Disord. 2005;37(3):188-99. 
• 6. Mitchell KS, Neale MC, Bulik CM, Aggen SH, Kendler KS, Mazzeo SE. Binge eating disorder: a symptom-level investigation of genetic and environmental influences on liability. Psychol Med. 2010:1-8. 
• 7. Slof-Op ‘t Landt MC, van Furth EF, Meulenbelt I, Slagboom PE, Bartels M, Boomsma DI, et al. Eating disorders: from twin studies to candidate genes and beyond. Twin Research and Human Genetics. 2005;8(5):467-82. 
• 8. Duncan L, Yilmaz Z, Gaspar H, Walters R, Goldstein J, Anttila V, et al. Significant Locus and Metabolic Genetic Correlations Revealed in Genome-Wide Association Study of Anorexia Nervosa. American Journal of Psychiatry. 2017;174(9):850-8. 
• 9. Sullivan PF, Agrawal A, Bulik C, Andreassen OA, Børglum AD, Breen G, et al. Psychiatric Genomics: An Update and an Agenda. American Journal of Psychiatry.0(0):appi.ajp.2017.17030283. 
• 10. Munn-Chernoff MA, Grant JD, Bucholz KK, Agrawal A, Lynskey MT, Madden PAF, et al. Bulimic Behaviors and Early Substance Use: Findings from a Cotwin-Control Study. Alcoholism: Clinical and Experimental Research. 2015;39(9):1740-8. 
• 11. Brown RC, Berenz EC, Aggen SH, Gardner CO, Knudsen GP, Reichborn-Kjennerud T, et al. Trauma Exposure and Axis I Psychopathology: A Co-twin Control Analysis in Norwegian Young Adults. Psychological trauma : theory, research, practice and policy. 2014;6(6):652-60. 
• 12. Sihvola E, Keski-Rahkonen A, Dick DM, Hoek HW, Raevuori A, Rose RJ, et al. Prospective Associations of Early-Onset Axis I Disorders with Developing Eating Disorders. Compr Psychiatry. 2009;50(1):20-5. 
• 13. Wade TD, Gillespie N, Martin NG. A comparison of early family life events amongst monozygotic twin women with lifetime anorexia nervosa, bulimia nervosa, or major depression. International Journal of Eating Disorders. 2007;40(8):679-86. 

Dit is een artikel uit WEET magazine. Als lid ontvang je 3x per jaar het WEET magazine en steun je onze activiteiten op het gebied van informatievoorziening, lotgenotencontact en belangenbehartiging. Meer informatie over lidmaatschap vind je onder Steun WEET.